différentes recherches et expériences cliniques pour trouver une voie de guérison à la mucoviscidose

                 Aujourd'hui, les moyens utilisés pour garder un état stable chez le patient et pour prolonger son espérance de vie sont l'accumulation de remèdes tels que la kinésithérapie respiratoire, les antibiotiques, l'utilisation de DNAse, la transplantation d'organes... Mais aucun remède définitif n'a encore été trouvé et seuls des traitements précoces et adaptés sont capables de ralentir l'évolution de la maladie. Au cours de ces dernières années, les recherches sur la thérapie génique se sont multipliées et aboutissent aujourd'hui encore à de nouvelles découvertes. La thérapie génique serait elle un remède efficace pour faire face à la mucoviscidose? 

                 La thérapie génique consiste à introduire dans les cellules atteintes de la mucoviscidose un morceau de gène normal qui va remplacer celui défectueux. Plusieurs moyens ont été testés pour introduire ce gène, mais aucun n'est vraiment parfaitement efficace pour l'instant. Des chercheurs ont remarqué une restauration partielle du transport des ions chlorure pendant quelques temps aux moyens de ces méthodes. Mais comme les cellules sont renouvelées au bout de quelques mois, il faudrait renouveler ce traitement fréquemment. Or, il est coûteux et contraignant. 

            Aujourd'hui, plus de six mille personnes sont atteintes de la mucoviscidose en France, et attendent un traitement qui permettrait de guérir de cette maladie. Bien qu'en 40 ans, l'espérance de vie ait été fortement repoussée (7ans en 1965 pour 39 ans en 2005) grâce l'amélioration de la qualité de vie des malades et des traitements, la recherche essaye encore de trouver un traitement pour vaincre définitivement cette maladie génétique. 

Quelles sont les recherches et les expériences cliniques ? Où en sont elles ?

             Depuis plus de soixante dix ans, des études ont été effectuées sur cette maladie qui condamne - presque - quiconque en est souffrant. Déjà, en 1938, à l'université de Columbia, Dorothy Andersen décrivait avec précision les symptômes de la mucoviscidose et les anomalies des organes dues à cette maladie. Dans les années quarante, les médecins remarquaient les sécrétions visqueuses qui obstruent les canaux présents dans les différents organes. En 1946, on commençait à étudier l'hérédité de la mucoviscidose.

        Mais ce n'est que ces vingt dernières années que l'on a fait un progrès fulgurant en découvrant une méthode pour identifier les gènes. Le gène responsable de la Mucoviscidose (la maladie se situe sur le chromosome 7) est découvert en 1989 au Canada, par l'équipe de Lap-Chee Tsui, qui identifia et clona le gène dont certaines mutations déclenchent la maladie : c'est un premier pas pour la recherche sur la thérapie génique. Aujourd'hui, plus de 200 mutations ont déjà été répertoriées dans le gène CFTR et sont capables de provoquer la mucoviscidose (voir séquence et étude du gène cftr.gif) . La plus fréquente est une délétion* responsable de la perte d'un acide aminé* dans la protéine (mutation dite Delta F 508). La protéine anormale perd alors ses propriétés de transporteur des ions chlorures. Cette mutation est responsable d'environ 70% des cas de mucoviscidose dans les populations d'Europe occidentale. Avec la découverte du gène CFTR, sa localisation, puis sa caractérisation du gène CFTR ont permis de rechercher directement les mutations par des techniques de biologie moléculaire. C'est la mise en évidence de mutations pathogènes dans le gène CFTR qui constitue à l'heure actuelle le seul critère objectif d'un diagnostic de certitude. La découverte de ce gène a, bien sur, permis de trouver de nombreux traitements qui permettent de prolonger la vie du patient, mais il n'existe pas encore à ce jour un traitement qui permette de guérir totalement les personnes atteintes. Elles finissent toutes par mourir d'infections répétées, de graves problèmes digestifs, mais surtout d'insuffisance respiratoire, sauf pour les quelques personnes qui ont eu la chance de se voir greffer de nouveaux poumons. On suppose que l'on ne sera pas en mesure de guérir les personnes qui naissent aujourd'hui avec la mucoviscidose, sauf si les recherches aboutissent, mais on espère pouvoir traiter les générations à venir. La communauté scientifique mondiale est mobilisée depuis plusieurs années pour la découverte de traitements capables de traiter les symptômes ou de s’attaquer aux racines de la maladie. Des progrès considérables ont été réalisés dans le traitement des symptômes et des travaux de recherche actuels visent à améliorer cette stratégie. En même temps, les efforts consentis en recherche fondamentale permettent de mettre en place actuellement les premiers essais cliniques ayant pour objectif de traiter l’origine de la maladie.

          Plusieurs essais cliniques sont en cours pour améliorer la fluidification des sécrétions bronchiques et faciliter leur élimination. De même, des études cliniques menées actuellement ont pour objectif de mettre au point des traitements plus efficaces contre l’infection et l’inflammation. De nombreux programmes de recherche étudient les bactéries qui, comme pseudomonas aeruginosa, prolifèrent plus particulièrement dans les poumons de patients atteints de mucoviscidose. Ces travaux ont pour objectif la découverte de molécules susceptibles d’éradiquer les bactéries ou la mise au point de vaccins capables de prévenir la colonisation bactérienne. Par ailleurs, des équipes de recherche tentent de mettre au point des extraits pancréatiques plus performants et limitant les effets secondaires. Enfin, l’amélioration des transplantations constitue aussi un enjeu pour les scientifiques qui cherche à limiter les phénomènes de rejet et supprimer les effets secondaires liés à la greffe.      

            La transplantation pulmonaire est l’un des objectifs phares de la recherche.
Financées en partie par l’association Vaincre la Mucoviscidose (voir campagne.bmp), les récentes études montrent qu’il est possible de diminuer presque totalement les effets de la maladie grâce à une greffe de poumon. Elle est réalisée aujourd’hui dans plusieurs centres de transplantation (Paris, Nantes, Lyon, Marseille, etc.). Pour être effectuée, le donneur et le receveur doivent être de même groupe sanguin et posséder une capacité thoracique égale.
Le prélèvement des organes est principalement effectué sur des personnes en état de mort encéphalique, c’est-à-dire maintenues artificiellement en vie mais dont le cerveau de fonctionne plus. Il est aussi possible que le donneur soit un proche ou le conjoint du malade. Cette situation est cependant très rare et elle doit recevoir l’autorisation d’un juge pour pouvoir aboutir, sachant qu’une greffe de poumons permet au malade de retrouver une vie quasiment normale. Enfin, il faut noter que cette solution fonctionne principalement chez les adultes.  En effet, il est difficile de trouver des donneurs pour des enfants de moins de 16 ans. En 2002, sur les 88 personnes qui ont reçu une telle greffe, seul 4 enfants ont pu bénéficier d’un tel traitement…

                Le traitement par thérapie génique est toujours en cours d'étude. Il repose sur la capacité des cellules tapissant les parois des organes à fabriquer la protéine déficiente CFTR après que, par manipulation génétique, on aura introduit une copie du gène CFTR dans les cellules anormales. Cette introduction de l'ADN se fait grâce à un vecteur d'origine virale ou par les liposomes. Ces derniers semblent plus intéressants du point de vue immunologique, car il n'y a pas de rejet, les liposomes n'étant pas reconnus par l'organisme comme des corps étrangers. Des essais sont en cours pour introduire directement le gène normal dans les bronches sous forme d'aérosols.

        La thérapie protéique consiste à corriger la protéine CFTR ou à stimuler sa fonction par des agents pharmacologiques

        Les chercheurs ont remarqué une restauration partielle du transport des ions chlorure pendant quelques temps aux moyens de ces méthodes. Mais comme les cellules sont renouvelées au bout de quelques mois, il faudrait renouveler ce traitement contraignant et coûteux fréquemment.

        Un autre problème qui préoccupe les chercheurs est la réponse du corps à l'administration répétée de gènes modifiés. Il n'y a pas de toxicité, mais la réponse immunitaire du corps aux niveaux des anticorps et des cellules pourrait finir par diminuer le transfert de l'information génétique. Le vecteur risque d'être attaqué avant d'avoir fait son ouvrage. En temps normal, le virus est rapidement éliminé du corps (90% après 24 heures), ce qui ne veut pas dire que l'information génétique qui est dans la cellule disparaisse aussi rapidement . Mais détruire le système immunitaire d'un patient comprend des risques énormes que l'on ne peut pas ignorer. Malgré ces difficultés , on essaie différentes méthodes .

        Une des méthodes essayées consiste à transplanter un gène sain dans un adénovirus (qui a une prédilection pour les voies respiratoires) qui a été affaibli afin qu'il ne déclenche pas la maladie qu'il provoque habituellement. Un certain adénovirus (Ad-CFTR) a été testé sur des animaux . On le leur a introduit via la trachée (au moyen d'aérosol). L'avantage est que l'adénovirus se dirige extrêmement rarement vers d'autres organes pour quoi il a été programmé. Il n'y a eu pour l'instant, aucun cas où l'adénovirus se dirigerait autre part que dans les cellules du poumon. Un autre avantage majeur est que cet adénovirus s'exprime encore plus de trois mois après avoir été introduit dans l'organisme. Le 17 avril 1993, cette méthode a été tentée avec succès cette méthode sur six patients. Un seul a eu une réaction inflammatoire, mais dans l'ensemble, on peut considérer cette expérience comme une réussite. Un autre virus, que l'on nomme adeno-associated virus, ressemble beaucoup à l'adénovirus. Il n'est pas connu pour donner des maladies chez l'humain. Sa grande particularité est qu'il a besoin d'un autre virus (comme l'adénovirus) pour croître normalement. En l'absence de cet autre virus, ce virus intègre son génome sur les chromosomes de la cellule-hôte. Chez l'homme, c'est surtout le chromosome 19. Les avantages potentiels de ce vecteur sont sa grande sécurité et son intégration dans le génome humain qui se manifesterait par une expression de gènes transférés à plus long terme. 

          Le liposome est l'équivalent d'une membrane cellulaire en forme de sphère. On y introduit un plasmide (brin d'ADN). Ce liposome ira se coller à la paroi cellulaire, fusionnera et versera son contenu à l'intérieur de la cellule. On évite ainsi la grippe, même si l'intégration du matériel génétique corrigé est plus facile quand le vecteur est viral*. C'est le mécanisme d'infectation naturel des virus. Le virosome est l'enveloppe du virus, mais avec un plasmide* comme dans le liposome. L'avantage potentiel est l'efficacité du virus sans l'inconvénient des risques d'infection.

           Le concept de gène «suicide» (appelé ainsi puisque, dès lors qu'il a joué son rôle, il détruit la cellule hôte), développé par des chercheurs américains, pourrait se révéler une piste intéressante. Fondé sur cette approche, le traitement d'une tumeur cérébrale chez le rat a donné des résultats spectaculaires, une régression complète de la tumeur ayant été observé. Chez l'homme, ce concept est en cours d'évaluation pour le traitement de tumeurs cérébrales, et pourrait également être appliqué au traitement du sida. L'idée serait, en insérant un gène «suicide», de transformer les lymphocytes* infectés du patient en pièges à virus: l'infection d'un lymphocyte par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) déclencherait aussitôt la mort de la cellule, empêchant le virus de se propager.

 

           La lutte contre la mucoviscidose possède donc de nombreuses voies. Il est intéressant de remarquer que les entreprises pharmacologiques tentent elles aussi de mettre au point un traitement qui favoriserait la sortie du chlore au sein des cellules malades. Toutes les voies sont exploitées par la recherche pour vaincre cette maladie.

   Les premiers malades soignés par la thérapie génétique:  (voir essais cliniques de la thérapie génique.bmp )    

                  C'est en Septembre 1990 que, pour la première fois au monde, fut tenté par trois chercheurs américains Steven Rosenberg, French Anderson et Michael Blaese, un essai de thérapie génique sur une petite Américaine de quatre ans, atteinte d'une maladie génétique qui provoquait un effondrement total de ses défenses immunitaires* (voir enfant bulle.jpg). Cette déficience, due à l'absence d'une enzyme* (adénosine déaminase ou ADA), nécessitait le maintien de l'enfant dans un environnement totalement stérile*, en attendant une greffe de moelle ou — comme ce fut le cas — une greffe génétique. Après cette première tentative, les essais de thérapie génique se sont multipliés. Dans les dernières années du XXe siècle, la thérapie génique semble avoir connu son premier véritable succès avec la guérison annoncée par une équipe de médecins et de biologistes de l'hôpital Necker, à Paris, d'enfants atteints d'un déficit immunitaire grave.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Créer un site gratuit avec e-monsite - Signaler un contenu illicite sur ce site